一、吡柔比星与阿霉素对心脏毒性的临床比较（论文文献综述）
吕琛,杜雪亭,高玲娜,孙红爽,朱小丽[1]（2021）在《吡柔比星引起乳腺癌患者心脏毒性反应的相关危险因素分析》文中研究指明目的对吡柔比星引起乳腺癌患者心脏毒性反应的相关危险因素进行分析。方法收集以吡柔比星为基础化疗的乳腺癌住院患者280例,回顾性分析心脏毒性反应发生情况;同时分析患者的年龄、体重指数、疾病分期等一般资料及联合治疗等对心脏毒性反应发生率的影响。通过多因素logistic回归法分析吡柔比星治疗后患者出现心脏毒性反应的危险因素。结果 280例患者中吡柔比星引起心脏毒性反应发生例数为76例（27.1%）。与无毒性反应患者相比,发生心脏毒性反应患者合并高血压、糖尿病、高脂血症的比例高（P <0.05）。联合曲妥珠单抗治疗患者的心脏毒性反应发生率显着高于未使用者（P=0.003）,化疗联合放疗患者心脏毒性反应发生率显着高于未放疗者（P <0.001）。多因素logistic回归分析显示合并高脂血症（OR=3.217,95%CI:1.767～5.860,P=0）和联用曲妥珠单抗（OR=2.571,95%CI:1.299～5.087,P=0.007）对心脏毒性反应的发生有显着影响。结论以吡柔比星为基础化疗的乳腺癌患者心脏毒性反应发生率较高。合并高脂血症和联合曲妥珠单抗治疗是心脏毒性反应发生的独立危险因素。
李琪[2]（2021）在《miRNA-129-1-3p在芦丁减轻吡柔比星所致心脏毒性并增敏抗乳腺癌药效中的介导作用》文中研究说明蒽环类药物吡柔比星（Pirarubicin,THP）是多种实体肿瘤和血液淋巴系统恶性肿瘤的常用化疗药物,疗效确切、抗肿瘤强,其中乳腺癌是以THP为一线药物进行治疗的癌症之一。在过去20年的早期诊断中,手术、放化疗和靶向治疗等显着降低了乳腺癌的死亡率。然而,存活率的提高使人们意识到抗癌治疗过程中改善THP所致心脏毒性的重要性。临床观察和研究显示THP主要毒副作用之一是心脏毒性,且往往呈进展性和不可逆性,严重限制了THP在临床上广泛和长期的使用。因此,发现新的药物靶点干预THP所致心脏毒性显得尤为重要。芦丁（Rutin,RUT）又名芸香苷,属黄酮类化合物,是《中国药典》收录的传统中药槐花的主要有效成分之一,广泛存在于槐花、银杏叶、大枣等中药材中。RUT具有抗自由基、抗脂质过氧化、抗炎、抗癌和保护心血管等药理作用。本课题组多年来一直进行RUT对心血管系统保护作用的研究,在大鼠实验中证实RUT对THP所致心脏毒性具有保护作用,并利用微小RNA（microRNA,miRNA）芯片技术构建RUT干预THP诱导大鼠心脏毒性miRNA表达谱。但RUT的具体作用机制尚未进行深入的探索,且对于RUT干预疾病发生发展过程中miRNA的作用知之甚少。本研究基于RUT干预THP诱导心肌损伤miRNA表达谱的分析结果,并通过miRbase数据库,发现miR-129-1-3p是与RUT抑制心脏毒性密切相关的一种潜在的生物标志物,且在不同物种中高度保守。随后使用Target Scan数据库搜索miR-129-1-3p的靶基因,将靶基因通过KEGG富集分析后发现,富集分析结果中的Ca2+通路与蒽环类药物所致心脏毒性的机制相关,我们对位于Ca2+通路中靶基因进行挑选,发现GRIN2D与miR-129-1-3p的靶向性最好。由此,我们推测RUT通过miR-129-1-3p直接靶向GRIN2D调节Ca2+通路,从而发挥对THP诱导的心肌细胞损伤的保护作用。随后,通过双荧光素酶报告基因实验证实,miR-129-1-3p可直接调控GRIN2D。此外,通过文献检索发现miR-129-1-3p在多种肿瘤中起到抑制作用。因此,本研究从细胞及整体动物实验对miR-129-1-3p/GRIN2D调控Ca2+通路介导的RUT减轻THP所致心脏毒性并增敏抗乳腺癌的作用进行了探索,以期系统深入地揭示miR-129-1-3p/GRIN2D在RUT干预心脏毒性和乳腺癌发生发展中所扮演的角色,从miRNA的角度阐明RUT治疗心脏毒性和乳腺癌的可能机制。（1）在心肌细胞（体外）实验中,我们采用RUT 100μM预处理,THP 5μM刺激小鼠心肌HL-1细胞24h,模拟RUT改善THP所致HL-1细胞损伤内环境,从细胞水平探讨RUT对THP诱导HL-1细胞损伤保护的具体机制。通过qPCR在HL-1细胞中进行验证,发现miR-129-1-3p在THP处理后的HL-1细胞中下调,而在RUT干预后使其上调,GRIN2D mRNA与其趋势相反,说明miR-129-1-3p/GRIN2D在RUT对THP诱导HL-1细胞损伤的保护作用中发挥重要作用。为了研究miR-129-1-3p在RUT对THP诱导的心肌细胞损伤的保护作用,将miR-129-1-3p模拟物（mimics）转染至HL-1细胞中,通过DCFH-DA、MAD、SOD、Fluo-3 AM、TUNEL和Western blot实验证实,RUT和miR-129-1-3p可以抑制THP诱导的心肌细胞氧化损伤、钙超载,使Ca2+相关通路蛋白GRIN2D、钙调蛋白-1（Calm1）、Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶IIδ（Ca MKⅡδ）和磷酸化的雷诺定受体2（Ry R2-p S2814）表达减少,肌质内皮网钙泵（SERCA2a）和钠钙交换剂1（NCX1）表达增加,并降低细胞凋亡率及抑制凋亡相关蛋白Bax/Bcl-2和cleaved caspase-3的表达。（2）在乳腺癌细胞（体外）实验中,我们采用体外培养小鼠乳腺上皮HC11细胞和小鼠乳腺癌4T1细胞,通过CCK-8检测发现,100μM的RUT抑制4T1细胞增殖,且与THP发挥协同作用。qPCR检测miR-129-1-3p在两种细胞中的表达,发现4T1细胞miR-129-1-3p的表达水平低于HC11细胞,而加入RUT干预后4T1细胞miR-129-1-3p的表达水平上升,GRIN2D mRNA与其趋势相反,说明miR-129-1-3p/GRIN2D在RUT抑制小鼠乳腺癌细胞增殖的作用中也同样发挥重要作用。为了研究miR-129-1-3p对4T1细胞的抑制作用,将miR-129-1-3p mimics和miR-129-1-3p抑制物（inhibitor）分别转染至4T1细胞中,应用平板克隆、细胞划痕、Transwell、Fluo-3 AM和Western blot实验证实,miR-129-1-3p mimics可以抑制4T1细胞增殖、迁移和侵袭及其相关蛋白CD147、基质金属蛋白酶-2（MMP-2）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、血管内皮生长因子（VEGF）蛋白的表达、抑制Ca2+水平及GRIN2D、Calm1、Ca MKⅡδ蛋白的表达,促进Bax/Bcl-2和cleaved caspase-3蛋白的表达,而miR-129-1-3p inhibitor发挥相反作用。（3）在动物（体内）实验中,采用BALB/c小鼠作为研究对象,成功构建乳腺荷瘤与THP心脏毒性小鼠复合模型。给予RUT灌胃给药或尾静脉注射miR-129-1-3p模拟物（agomirs）4周后,BALB/c小鼠的心脏毒性得到明显减轻,心电图和心肌组织病理学损伤得以改善,心肌酶指标趋于正常,心肌组织miRNA-129-1-3p表达升高,GRIN2D mRNA表达降低,使Ca2+水平降低,GRIN2D、Calm1、Ca MKⅡδ和Ry R2-p S2814蛋白表达减少,SERCA2a和NCX1的蛋白表达增加、心肌细胞凋亡减少,Bax/Bcl-2和cleaved caspase-3蛋白表达降低。并且BALB/c小鼠乳腺肿瘤的生长、肝转移及肺部炎症反应得到进一步控制,肿瘤组织中miRNA-129-1-3p表达进一步上升,GRIN2D mRNA表达进一步下降,进一步抑制肿瘤组织中Ca2+含量及GRIN2D、Calm1、Ca MKⅡδ、CD147、MMP-2、MMP-9、VEGF的表达,并进一步促进肿瘤组织细胞凋亡及其相关蛋白Bax/Bcl-2和cleaved caspase-3的表达。综上所述,本研究通过体内外实验得到以下结论:（1）体内外THP诱导小鼠HL-1细胞/心肌损伤实验证明,RUT可逆转THP诱导的HL-1细胞/心肌氧化应激损伤、小鼠心脏系数增加、血清心肌酶损伤、心电图异常及心肌组织病理学改变,对THP诱导的心脏毒性发挥保护作用。（2）RUT逆转THP诱导的小鼠HL-1细胞/心肌组织中miRNA-129-1-3p下调、GRIN2D mRNA上调、钙超载及细胞凋亡。表明RUT通过逆转THP所致小鼠心脏毒性的机制可能是通过miR-129-1-3p抑制GRIN2D表达及其调控的Ca2+通路,进而抑制心肌细胞凋亡所实现的。（3）体内外THP抑制乳腺癌实验证实,RUT可增敏THP抑制4T1细胞增殖、迁移和侵袭,抑制肿瘤生长、肝转移及肺部炎症反应,对THP抑制乳腺癌发挥增敏作用。（4）RUT增敏THP抑制4T1细胞/肿瘤组织中miRNA-129-1-3p下调、GRIN2D mRNA上调、使钙水平进一步降低并促进细胞凋亡。表明RUT通过增敏THP抑制小鼠乳腺癌的机制可能是通过miR-129-1-3p抑制GRIN2D表达及其调控的Ca2+通路,进而促进肿瘤细胞凋亡所实现的。本研究拓展了RUT的药理作用,并对miR-129-1-3p/GRIN2D的生物学功能提供了重要的补充,表明miR-129-1-3p可能是治疗THP所致心脏毒性及乳腺癌的新靶点,可作为开发治疗蒽环类药物所致心脏毒性和乳腺癌的新型药物的理论基础和实验依据。
张洋[3]（2021）在《罗布麻叶总黄酮及异槲皮苷对吡柔比星致心脏损伤的保护作用和机制》文中研究指明蒽环类药物,包括多柔比星（Doxorubicin,DOX）、表柔比星（Epirubicin,EPI）、吡柔比星（Pirarubicin,THP）等,广泛用于实体恶性肿瘤和血液系统肿瘤的治疗,但是蒽环类药物的心脏毒性在一定程度上限制了其临床应用。右雷佐生（Dexrazoxane,DZR）是目前FDA唯一批准使用的心脏保护药,但有报道发现DZR可能会加重化疗药物引起的骨髓抑制,并诱发第二癌的发生。因此,寻求一种减轻蒽环类药物所致心脏损伤的药物显得尤为重要。罗布麻叶总黄酮（AVLE）为罗布麻叶的主要活性成分,具有抗高血压、抗焦虑、抗抑郁和保护心脏等药理作用,随着对AVLE研究的不断深入,其对心血管系统疾病的防治作用已成为研究热点。异槲皮苷,又称槲皮素-3-O-葡萄糖苷（Isoquercitrin,IQC）是一种天然黄酮类化合物,是AVLE中有效成份之一,广泛存在于水果、蔬菜、谷物和多种饮品中,具有抗氧化应激、抗肿瘤、保护心血管、降血糖及抗过敏等多种药理作用。非编码RNA（noncoding RNA,ncRNA）在许多重要生命活动中发挥功能,随着微小RNA（microRNA,miRNA）在人类疾病中的作用逐渐被揭示,深化miRNA的研究对于理解疾病发生发展的分子机制具有现实意义。本研究首先通过体内、外实验探讨IQC和AVLE对THP诱导的心脏损伤的保护作用及机制,然后通过生物信息学分析构建miR-190a-5p/Phlpp1/AKT/Bcl-2信号通路,以此信号通路为切入点,利用AKT阻断剂及miRNA过表达/沉默瞬转细胞,从细胞水平加以验证,以期为开发和利用以IQC和AVLE为药效成分的中药资源提供科学依据。研究分为5部分:（1）AVLE对THP诱导大鼠心脏损伤的保护作用及机制首先预防性灌胃给予大鼠不同剂量的AVLE 1w,然后尾静脉注射THP（3mg/kg/w,6w）建立大鼠慢性心脏损伤模型,同时继续灌胃给予大鼠AVLE。观察大鼠心电图和大鼠心脏组织形态变化,并对血液动力学、血清BNP、CK-MB、CTn T和LDH水平、氧化应激相关指标、心肌线粒体膜m RNA水平及AKT/Bcl-2信号通路相关蛋白进行检测,探讨AVLE对THP诱导大鼠心肌损伤的保护作用及其可能的分子机制。结果如下:（1）AVLE中、高剂量组可提高THP所致心脏损伤大鼠的心率,减轻QRS波群改变,降低LVEDP,提高LVSP和±dp/dtmax水平;降低血清BNP、CK-MB、CTn T和LDH水平,提高SOD活性,降低MDA含量;改善THP所致的心肌病理学改变;降低心脏组织内线粒体膜VDAC1、ANT1和CYPD m RNA的表达,改善线粒体膜通透性。AVLE低剂量组对上述指标改善不明显。（2）AVLE抑制Cyt c由线粒体向胞浆的释放;提高pro-caspase-9、pro-caspase-3、p-AKT和Bcl-2蛋白的表达,降低Bax、cleaved-caspase-3的蛋白水平,减轻THP诱导心脏组织细胞凋亡的发生。（2）AVLE的制备及成份分析采用醇提法制备AVL提取物,大孔树脂进行纯化,富集其中黄酮类化合物。利用液相色谱-质谱串联法（HPLC-ESI-MS/MS）和高效液相色谱法（HPLC）分析技术对AVLE进行定性和定量分析。结果如下:AVLE中含有7个黄酮类化合物,随后对其中4个主要单体化合物进行定量分析,确定IQC为AVLE中含量最多的化合物。（3）AKT在AVLE和IQC保护THP诱导H9c2细胞损伤中的作用以THP诱导H9c2细胞损伤,加入IQC/AVLE及AKT inhibitor,应用MTT、DCFH-DA荧光探针、ELISA、Mito-Tracker Red CMXRos探针、JC-1探针、TUNEL、RT-qPCR、Western blot等方法,探讨AKT在AVLE和IQC保护THP诱导H9c2细胞损伤中的作用。结果如下:（1）IQC（5～500μM）和AVLE（5～400μg/ml）在不同时间点（6、12、24及36h）对H9c2细胞无毒性作用;以5μM THP处理H9c2细胞24h,可使细胞发生凋亡,存活率降低;而IQC和AVLE均可抑制THP诱导的H9c2细胞损伤,最佳给药浓度及时间为70μM及70μg/ml,24h。IQC或AVLE均可降低THP处理H9c2细胞内ROS含量,提高SOD活性,降低MDA含量;提高H9c2细胞内线粒体活力,改善细胞线粒体膜电位,降低线粒体膜相关基因的表达。（2）IQC和AVLE提高H9c2细胞内pAKT的蛋白表达,抑制Cyt c由细胞线粒体向胞浆释放,降低细胞凋亡率,同时降低胞浆内cleaved-caspase-3蛋白表达水平,提高pro-caspase-9和procaspase-3的蛋白水平和Bcl-2/Bax的蛋白比值;应用AKT inhibitor可阻断IQC或AVLE对THP诱导细胞损伤的保护作用,说明AKT为IQC或AVLE发挥心脏保护作用的节点分子。（4）THP诱导大鼠心脏损伤miRNA芯片生物信息学分析及miR-190a-5p/Phlpp1/AKT/Bcl-2信号通路的构建和验证对课题组前期构建THP所致大鼠心脏损伤的miRNA表达谱进行分析,最终确定miR-190a-5p作为研究对象。通过对miR-190a-5p靶基因预测和KEGG富集分析,发现在Phlpp1 m RNA的3’UTR处有miR-190a-5p的潜在结合位点,靶向性较好,且Phlpp1位于AKT上游调控分子中;同时搜索AVL靶基因并对其进行KEGG富集分析,结果发现AVL可参与调控AKT及其下游Bcl-2家族蛋白。因此,构建出miR-190a-5p/Phlpp1/AKT/Bcl-2信号通路。采用RT-qPCR和Western blot法对预测得到的miR-190a-5p及其靶基因Phlpp1在THP所致大鼠心脏损伤组织/H9c2细胞中进行初步验证,结果发现IQC和AVLE可提高miR-190a-5p的表达,抑制Phlpp1基因和蛋白表达。采用双荧光素酶报告基因实验证实,miR-190-5p可直接调控Phlpp1,且只有唯一一个结合位点。（5）miR-190a-5p在THP诱导H9c2细胞损伤中的作用及机制通过构建miR-190a-5p过表达/沉默瞬转H9c2细胞,采用DCFH-DA探针、ELISA、Mito-Tracker Red CMXRos探针、JC-1探针、RT-qPCR、TUNEL和Western blot实验方法,探讨miR-190a-5p在THP处理H9c2细胞损伤中的作用及机制。结果如下:（1）miR-190a-5p mimics降低H9c2细胞内ROS的含量,提高SOD活性,降低MDA含量;同时提高H9c2细胞线粒体活力和膜电位,降低线粒体膜基因的表达;而转染miR-190a-5p inhibitor对THP处理H9c2细胞无改善作用。（2）miR-190a-5p mimics升高H9c2细胞内miR-190a-5p的表达,抑制Phlpp1基因及蛋白,升高p-AKT蛋白表达,并抑制Cyt c由线粒体向胞浆释放,降低细胞凋亡率,同时降低胞浆内cleaved-caspase-3蛋白表达,提高procaspase-9和pro-caspase-3的蛋白水平和Bcl-2/Bax蛋白比值;而转染miR-190a-5p inhibitor对THP处理的H9c2细胞中上述基因及蛋白无改善作用。综上所述:本研究分别从整体动物水平和细胞水平探讨IQC和AVLE对THP诱导大鼠心脏组织/H9c2细胞损伤的保护作用及其机制,所得结论如下:1.在体内研究中,AVLE对THP所致大鼠心肌损伤具有保护作用。2.通过对AVLE进行定性和定量分析,推测出7个黄酮类化合物,其中IQC是含量最多的化合物,为16.7%。3.在体外研究中,IQC和AVLE对THP诱导的H9c2细胞的损伤具有保护作用,且二者的保护作用相等。4.IQC和AVLE对THP诱导心脏/心肌细胞损伤的保护作用是通过调控miR-190a-5p/Phlpp1/AKT/Bcl-2信号通路实现的,且AKT为二者发挥心脏保护作用的节点分子。
贺倩倩[4]（2021）在《斑点追踪技术评价吡柔比星对骨肉瘤兔右室功能的影响》文中研究指明目的本研究采用斑点追踪技术（STE）评估吡柔比星（THP）对骨肉瘤模型兔右心室功能的影响,探讨斑点追踪技术在早期发现THP导致的心脏毒性中的作用。方法:VX2骨肉瘤模型兔44只,随机分为4组:（1）A组为对照组（n=9）,单次注射生理盐水15ml,（2）B组为低剂量组（n=9）,单次注射吡柔比星2mg/kg,（3）C组为中剂量组（n=1 1）,单次注射吡柔比星4mg/kg,（4）D组为高剂量组（n=15）,单次注射吡柔比星6mg/kg。所有模型兔在给药前、给药后3天、给药后21天和给药后42天行超声心动图检查。对二维图像进行脱机分析。应用斑点追踪技术获得右心室整体纵向应变（RVGLS）和左心室整体纵向应变（LVGLS）参数。检查结束后抽取耳缘静脉血,测cTnI、CK-MB、BNP浓度。取心脏组织行HE染色、免疫组化、Western-blot及心脏电镜检查。结果:给药后3天,C组和D组的RVGLS、LVGLS较A组、B组减低,与给药前比较亦减低,差异均有统计学意义（P<0.05）,各组之间常规超声心动图参数比较,差异无统计学意义（P>0.05）。C组和D组血cTnI、CK-MB浓度较给药前升高,差异有统计学意义（P<0.05）,且D组血cTnI均高于其他3组,差异有统计学意义（P<0.05）。各组模型兔左、右室心肌组织Western-blot结果显示:C组和D组Bcl-2/Bax比值低于A组和B组,差异有统计学意义（P<0.05）;Caspase 3则高于A组和B组,差异有统计学意义（P<0.05）。免疫组化检查C组和D组Bax与Caspase 3阳性细胞较A组与B组增多。C组和D组左、右心室切片HE染色见肌原纤维排列紊乱,心脏电镜见左、右心室心肌细胞空泡、Z线模糊不清,而A组与B组无上述表现。给药后21天和42天,C组和D组的RVGLS、LVGLS较给药后3天升高,差异无统计学意义,但仍低于给药前。其血清cTnI、CK-MB浓度较给药后3天下降,差异有统计学意义（P<0.05）。HE染色和心脏电镜检查示C组和D组与给药后3天表现相似。Western-blot结果显示C组和D组左、右心室的Bcl-2/Bax比值升高,其次,Caspase3蛋白表达量下降。给药后,C组有2只（占18%）模型兔猝死、D组有6只（占40%）模型兔猝死。结论:STE较常规超声心动图可以早期检测出吡柔比星所致的心脏毒性,有可能成为临床预防吡柔比星所致的心脏损害的佐证。图[13]表[7]参[105]
张松[5]（2020）在《多柔比星脂质体、吡柔比星相关化疗后不良反应的临床观察》文中提出目的对比分析多柔比星脂质体与吡柔比星在乳腺癌化学治疗中所产生的不良反应,以期为乳腺癌化疗过程中不良反应的防治提供参考。方法选取河北省人民医院2018年3月至2019年8月住院确诊乳腺癌并接受乳腺癌手术治疗,术后进行乳腺癌辅助化疗且化疗方案为AC方案或AC序贯T方案的乳腺癌患者为研究对象,对符合纳入条件的患者进行入组。入组后完成本研究患者共116例,化疗方案为多柔比星脂质体为A组完成58例,吡柔比星为B组完成58例。收集分析两组患者的一般资料、病理资料以及患者的不良反应相关指标,其中一般资料包括年龄、身高、体重、BMI,病理资料包括TNM分期、ER、PR、Ki-67、HER2指标,不良反应涉及骨髓抑制、肝功能指标、心脏毒性、脱发、口腔黏膜炎、恶心呕吐、手足综合征。对所有数据资料进行整理归类并进行统计学分析。结果两组患者的一般资料（包括年龄、身高、体重、BMI）及病理资料（包括TNM分期、ER、PR、Ki-67、HER2指标）,结果均不具有统计学差异（P>0.05）。两组患者白细胞、中性粒细胞的抑制程度存在统计学差异（P<0.05）,而血红蛋白、血小板计数的抑制程度不具有统计学差异（P>0.05）。两组患者在ALT、AST、ALP、GGT及TBil肝功能指标的对比结果不具有统计学差异（P>0.05）。两组患者在LEVF对比结果,差异不具有统计学意义（P>0.05）,在ECG心脏功能的对比,差异具有统计学意义（P<0.05）。两组患者在口腔黏膜炎、脱发、恶心呕吐程度的对比结果上均不具有统计学差异（P>0.05）,两组患者手足综合征的程度差异具有统计学意义（P<0.05）。结论1.新型蒽环类药物多柔比星脂质体较传统蒽环类药物吡柔比星在脱发、口腔黏膜炎、恶心呕吐、肝功能损伤几项评估的效果持平。2.多柔比星脂质体在骨髓抑制方面较吡柔比星轻微。3.多柔比星脂质体在心脏功能损伤上较吡柔比星轻微。4.多柔比星脂质体的手足综合征较吡柔比星发生率高、程度重。图0幅;表18个;参138篇。
秦梦[6]（2020）在《基于miR-22-5p/RAP1/ERK信号通路探讨芦丁对吡柔比星所致心肌损伤的保护作用》文中提出蒽环类药物,包括多柔比星（Doxorubicin,DOX）、表柔比星（Epirubicin,EPI）、吡柔比星（Pirarubicin,THP）等,广泛用于实体恶性肿瘤和血液系统肿瘤的治疗,但是蒽环类药物具有诸多不良反应,心脏毒性是其最为严重的不良反应,在一定程度上限制了它的应用。右雷佐生（Dexrazoxane,DZR）是目前FDA唯一批准使用的心脏保护药,但有报道提出DZR可能会加重化疗药物引起的骨髓抑制,因此,临床上亟需寻找一种更加安全有效的心脏保护药。芦丁,又称芸香苷、维生素P、路丁、紫斛皮苷等,是一种来源广泛的黄酮类化合物,主要存在于芸香叶、烟叶等多种植物中,具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤等多种重要的生物活性。本课题组前期研究已证实RUT可以改善THP所致的心肌损伤,并制作了RUT干预THP诱导大鼠心肌损伤的miRNA芯片。本研究从miRNA芯片入手,通过生物信息学分析构建了miR-22-5p/RAP1/ERK信号通路,并以该信号通路为切入点研究其在RUT对THP所致大鼠心肌损伤中的作用及机制。以期阐明THP引起心肌损伤的分子机制,为RUT改善THP所致心肌损伤提供新靶点。本研究分为3部分:（1）芦丁保护吡柔比星所致大鼠心肌损伤的miRNA芯片生物信息学分析及miR-22-5p/RAP1/ERK信号通路构建首先对芯片结果进行分析。将差异基因的条件设定为p<0.05且|log2 fold change|>0.7,再对比RUT+THP组/THP组及THP组/CON组,选出RUT能回调THP异常变化且在大鼠和人中同源性较好的miRNAs。查阅相关文献确定研究对象miRNA。再通过Target Scan和miRDB数据库对其靶基因预测,采用omicshare和DAVID数据库对预测到的靶基因进行GO分析和KEGG分析,并构建信号通路。结果显示:（1）符合上述条件的miRNAs共18个,其中上调8个,下调10个（RUT+THP组/THP组）;（2）查阅文献选择与心脏保护研究相关,且未见有蒽环类药物引起心肌损伤相关报道的miR-22-5p作为研究对象;（3）通过靶基因预测和KEGG富集分析,发现在RAP1A m RNA的3’UTR处有miR-22-5p的潜在结合位点,靶向性较好,且RAP1A位于MAPK信号通路中,由此构建miR-22-5p/RAP1/ERK信号通路,并基于此通路进行RUT对THP所致心肌损伤保护作用的探讨。（2）miR-22-5p/RAP1/ERK信号通路在芦丁改善吡柔比星所致大鼠心肌损伤中的介导作用通过尾静脉注射THP（18mg/kg,分6次）的方法复制大鼠心肌损伤模型,以RUT（50mg/kg）进行预保护。观察大鼠心电图、心功能参数及心肌病理学改变,并以qPCR方法检测大鼠心肌组织中miR-22-5p和RAP1A m RNA的表达,Western blot方法检测大鼠心肌组织中RAP1/ERK通路相关蛋白表达。结果显示:（1）RUT可减轻THP所致的心电图、心功能及心肌病理学改变;（2）RUT可逆转THP导致的miR-22-5p表达下降,与芯片结果一致;（3）RUT可逆转THP所致的RAP1A基因表达、RAP1A蛋白表达和BRAF、MEK1/2、ERK1/2蛋白磷酸化水平增加,提示RUT可能通过miR-22-5p调控RAP1A及下游ERK信号通路介导其对THP所致心肌损伤的保护作用。（3）miR-22-5p在吡柔比星处理大鼠H9c2心肌细胞损伤中的作用及机制研究建立THP诱导H9c2细胞损伤模型,以RUT进行预保护,通过qPCR方法检测RUT对miR-22-5p和RAP1A m RNA表达的影响。构建miR-22-5p过表达/沉默瞬转H9c2细胞株,应用qPCR方法检测miR-22-5p和RAP1A m RNA的表达,并利用ROS、TUNEL、Western blot实验检测细胞内ROS水平、凋亡状况及RAP1/ERK通路上相关蛋白的变化。结果显示:（1）RUT能逆转THP所致的miR-22-5p下调,与芯片结果一致;（2）miR-22-5p过表达时,RAP1A m RNA表达下调,miR-22-5p沉默时,RAP1A m RNA表达上调,miR-22-5p能够靶向调节RAP1A;（3）miR-22-5p能够减少THP所致的H9c2细胞内ROS产生,减少细胞凋亡,使THP所致的RAP1A蛋白表达水平,BRAF、MEK1/2、ERK1/2蛋白磷酸化水平上调作用受到抑制,发挥与RUT同样的作用。上述结果表明RUT可能是通过上调miR-22-5p,抑制RAP1/ERK信号通路的激活发挥心脏保护作用的。综上所述,本研究通过THP复制大鼠心肌/H9c2细胞损伤模型,应用RUT进行预保护,并通过转染技术构建miR-22-5p过表达/沉默瞬转H9c2细胞株,采用ROS、TUNEL、qPCR、Western blot及形态学观察等方法,应用体内和体外实验,从miR-22-5p/RAP1/ERK通路角度系统的探讨RUT保护THP所致心肌损伤的作用及机制,得出如下结论:（1）RUT可改善THP所致的大鼠心电图、心功能及心肌形态学变化,说明RUT对THP所致大鼠心脏毒性具有保护作用。（2）RUT可以逆转THP所致的大鼠心肌组织/H9c2细胞中miR-22-5p表达下调,RAP1A基因及蛋白表达增加,BRAF、MEK1/2、ERK1/2蛋白磷酸化水平增加,减少THP所致的H9c2细胞内ROS产生和细胞凋亡。在H9c2细胞中过表达miR-22-5p与RUT作用相同。提示RUT对THP所致心肌/H9c2细胞损伤的保护作用可能是通过上调miR-22-5p,进而抑制RAP1/ERK信号通路实现的。（3）在H9c2细胞中转染miR-22-5p后,miR-22-5p过表达可下调RAP1A m RNA表达,miR-22-5p沉默可上调RAP1A m RNA表达,证明miR-22-5p可靶向调控RAP1A。
董新江[7]（2020）在《蒽环类药物致乳腺癌患者QTc延长的发生率及危险因素》文中认为目的:研究乳腺癌患者使用蒽环类药物治疗过程中出现的校正QT间期（Corrected QT interval,QTc）延长的发生率及影响因素,从而探索减轻或避免蒽环类药物致心脏毒性的方法。方法:本研究为单中心回顾性研究。选取2017年7月至2019年1月在山西医科大学附属人民医院乳腺科接受4个周期蒽环类药物治疗的女性乳腺癌患者共279例。患者治疗前心电图均为窦性心律且QTc<440ms,收集治疗后心电图发现最常见的心电图异常为QTc的变化。将QTc≥440ms判为延长,根据QTc是否延长分为QTc延长组（78例）和QTc未延长组（201例）。收集两组间的临床资料,行单因素和多因素logistic回归分析QTc延长的影响因素,对差异有统计学意义的影响因素计算QTc延长发生率。根据患者治疗期间出现的心脏毒性症状和心电图结果评估心脏毒性。结果:治疗后发现常见的心电图异常为78例（27.96%）QTc延长,22例（7.89%）STT改变,18例（6.45%）窦性心动过缓等。单因素分析结果显示,QTc延长组和QTc未延长组间使用蒽环类药物治疗（表柔比星48与73例,吡柔比星10与33例,多柔比星4与12例,多柔比星脂质体16与83例）,使用右雷佐生治疗（4与31例）,伴有冠心病（4与2例）、超重/肥胖（42与80例）方面比较,差异均有统计学意义（χ2=15.54,P<0.01;χ2=5.43,P=0.02;χ2=4.56,P=0.03;χ2=4.51,P=0.03）。多因素logistic回归分析结果显示,使用的蒽环类药物（OR=1.42,95%CI:1.371.48,P=0.024）和超重/肥胖（OR=1.23,95%CI:1.161.30,P=0.038）与QTc延长发生率呈正相关。蒽环类药物中的多柔比星脂质体导致QTc延长发生率最低,为16.16%（16/99）,而表柔比星最高,为39.67%（48/121）。预防使用右雷佐生使QTc延长发生率降为11.43%（4/35）。乳腺癌伴有冠心病或超重/肥胖导致QTc延长的发生率较高,分别为66.67%（4/6）和34.43%（42/122）。治疗期间均未出现低血压、休克、头晕、晕厥、心绞痛、心力衰竭等心脏毒性症状,并且心电图未记录到室速、室颤等致命性心律失常。结论:蒽环类药物治疗乳腺癌虽然QTc延长的发生率较高,但近期未出现心脏毒性症状和致命性心律失常等心脏毒性。乳腺癌患者合并冠心病或超重/肥胖更容易出现QTc延长。预防使用右雷佐生或/和选择蒽环类药物中的多柔比星脂质体可降低QTc延长的发生率。
张宇凡[8]（2020）在《基于线粒体途径奥沙利铂诱导心肌毒性的研究》文中研究表明随着肿瘤心脏病学近几年的发展,化疗药物的心脏毒性受到广泛关注。铂类化疗药物作为目前抗肿瘤药物的主要药物,对许多恶性肿瘤均有效。目前报道的第三代铂类化疗药物奥沙利铂的不良反应主要集中在神经系统和消化系统,鉴于临床有报道奥沙利铂引起的心脏事件,故奥沙利铂的心脏毒性也不容忽视。目的:观察奥沙利铂诱导的心肌毒性,探究奥沙利铂所致心肌损伤与线粒体介导的内源性细胞凋亡的关系,并观察曲美他嗪对奥沙利铂致心肌损伤的保护作用。方法:选取ICR雄性8周龄小鼠共32只,体重20±2g,随机均分为4组:空白对照组（Control）、奥沙利铂低剂量组（L-OXL）、奥沙利铂高剂量组（H-OXL）、奥沙利铂低剂量+曲美他嗪组（L-OXL+Vasorel）。低剂量组:奥沙利铂4mg/kg腹腔注射,每周2次,连续4周给药;高剂量组:奥沙利铂8mg/kg腹腔注射,每周2次,连续4周给药。奥沙利铂低剂量+曲美他嗪组:奥沙利铂4mg/kg腹腔注射,每周2次,连续4周给药,同时曲美他嗪10mg/kg灌胃,每天1次,连续4周给药。取材前对动物麻醉进行心电图描记以及小鼠心脏超声检查,收集外周血测定肌酸激酶同工酶（CKMB）、心肌肌钙蛋白I（c Tn I）、N末端脑钠素原（NT-pro BNP）的水平,心室肌取材处理后透射电镜下观察心肌纤维及心肌线粒体结构,组织固定切片后进行HE染色、Hoechst 33258染色、Tunel染色。q RT-PCR及Western Blot测定心肌细胞凋亡相关因子Bcl-2、Bax、Cyt C、Caspase3、Caspase9、PARP表达水平。结果:1.小鼠心肌结构改变Control组可见心肌细胞排列整齐,细胞核形态大小正常;L-OXL组、L-OXL+Vasorel组与Control组比较未见明显差异;H-OXL组可见部分心肌纤维排列不规整。2.小鼠血清中心肌损伤标志物的改变与Control组相比,L-OXL组、H-OXL组、L-OXL+Vasorel组的血清c Tn I、CKMB、NT-pro BNP水平均有明显升高（P<0.05）,H-OXL组升高最为明显（P<0.05）,L-OXL+Vasorel组的血清c Tn I、CKMB、NT-pro BNP水平均低于L-OXL组（P<0.05）。3.小鼠心电图及超声心动图的改变组间比较未见明显心电图变化。L-OXL组、H-OXL组的LVEF、LVFS均较Control组有显着性降低（P<0.05）,H-OXL组降低最为明显（P<0.05）,L-OXL+Vasorel组的LVEF、LVFS较L-OXL组有显着性升高（P<0.05）。4.小鼠心肌线粒体的改变Control组心肌肌丝排列整齐,线粒体未见肿胀,嵴完整;L-OXL组可见部分线粒体出现轻度肿胀,嵴部分断裂;L-OXL+Vasorel线粒体轻度肿胀,程度较L-OXL组轻,嵴断裂数量也较L-OXL组少;H-OXL组心肌细胞肌丝排列紊乱,核周隙增宽,线粒体明显肿胀,颗粒丧失,嵴出现断裂或消失。L-OXL组、H-OXL组、L-OXL+Vasorel组的线粒体ATP含量均较Control组有明显减少（P<0.05）。并且H-OXL组的含量最少（P<0.05）,L-OXL+Vasorel组的线粒体ATP含量较L-OXL组明显增加（P<0.05）。5.小鼠心肌细胞凋亡率及相关蛋白表达的改变小鼠心肌Hoechst 33258染色显示H-OXL组的细胞核碎块状致密浓染最为明显。小鼠心肌Tunel染色显示L-OXL组、H-OXL组、L-OXL+Vasorel组较Control组凋亡细胞明显增加（P<0.05）,并且H-OXL组凋亡最为明显（P<0.05）,L-OXL+Vasorel组较L-OXL组凋亡细胞有所减少（P<0.05）。q RT-PCR及Western Blot结果显示L-OXL组、H-OXL组、L-OXL+Vasorel组较Control组Bcl-2/Bax比值显着性降低（P<0.05）,Cyt C、cleaved-Caspase3、cleaved-Caspase9、cleaved-PARP的蛋白表达水平均较Control组升高（P<0.05）,其中H-OXL组表达水平最高（P<0.05）。L-OXL+Vasorel组中Cyt C、cleaved-Caspase3、cleaved-Caspase9、cleaved-PARP的蛋白表达水平均较L-OXL组降低（P<0.05）。结论:1.奥沙利铂可对小鼠心肌线粒体形态、结构产生一定的损伤,从而导致心肌线粒体功能障碍,激活了线粒体介导的内源性细胞凋亡通路,最终发生心肌细胞凋亡,产生心肌毒性。2.高剂量的奥沙利铂对小鼠心肌线粒体的结构、功能损伤更加严重,说明奥沙利铂的心肌毒性具有剂量依赖性。3.曲美他嗪可保护线粒体形态、结构和功能,对线粒体介导的内源性细胞凋亡通路具有一定的抑制作用,表现出对奥沙利铂致心肌损伤的保护作用。
张晓囡[9]（2020）在《益气养阴法干预蒽环类药物心脏毒性的临床证据与效应机制研究》文中指出目的分析蒽环类药物心脏毒性患者的临床特征,评价益气养阴法干预蒽环类药物心脏毒性的临床疗效,基于网络药理学探讨益气养阴方干预蒽环类药物心脏毒性的潜在机制,从自噬-凋亡角度探讨益气养阴方干预蒽环类药物心脏毒性的效应机制。方法1、纳入2017年9月至2019年12月于天津中医药大学第一附属医院及新疆医科大学附属中医医院住院的蒽环类药物心脏毒性患者,采集患者的相关信息,运用频数、聚类等方法进行数据挖掘,分析蒽环类药物心脏毒性的临床特征和证候特点。2、检索知网、万方、CBM、Pub Med、Cochrane Library、Embase数据库,时间为建库至2019年8月,纳入生脉散类方治疗蒽环类药物心脏毒性的随机对照临床试验,运用Rev Man5.3软件进行Meta分析,评价生脉散类方治疗蒽环类药物心脏毒性的临床疗效。3、运用网络药理学方法,分析生脉散类方核心药物红参和麦冬的化学成分和作用靶点,构建“药物靶标-疾病靶标”网络筛选核心靶点,采用GO功能和KEGG富集分析,探究红参-麦冬防治蒽环类药物心脏毒性的潜在机制。4、采用尾静脉注射阿霉素诱导心脏毒性大鼠模型,将大鼠随机分为对照组、模型组、mi R-30a agomir组、益气养阴低剂量组、益气养阴高剂量组,药物干预2周后,运用心脏超声评价大鼠心脏结构和功能,HE染色观察心肌病理改变,ELISA检测血清CK、LDH、c Tn T、NT-pro BNP、s ST2、GDF-15水平,透射电镜观察心肌自噬小体和细胞凋亡情况,Western Blot检测LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ、p62、Bax、Bcl-2、Caspase-9、Caspase-3蛋白表达情况,RT-q PCR检测mi R-30a、Beclin 1m RNA表达情况。结果1、共纳入104例蒽环类药物心脏毒性患者,核心症状为心悸（96.15%）、乏力（76.92%）、面色淡白（74.04%）、气短（45.19%）;舌脉以舌淡（61.54%）、舌淡胖（36.54%）、苔白（44.23%）、苔少（41.35%）、脉弦（27.88%）、脉弱（25.00%）为主;常见中医症状可聚为6类,辨证为阴虚火旺证、心阳不振证、气阴两虚证、心血亏虚证、脾虚湿困证、胆郁痰扰证。2、共纳入19项随机对照试验、2331例患者,其中对照组1143例、治疗组1188例,结果显示:治疗组在改善心律失常[RR=0.40,95%CI（0.31,0.51）,P<0.01]、ST-T段异常[RR=0.46,95%CI（0.37,0.58）,P<0.01]、QRS低电压[RR=0.44,95%CI（0.27,0.69）,P<0.01]、QT间期延长[RR=0.43,95%CI（0.26,0.70）,P<0.01]方面优于对照组;在减小LVEDD[MD=-0.79,95%CI（-0.93,-0.65）,P<0.01]、LVESD[MD=-0.58,95%CI（-0.82,-0.35）,P<0.01]方面优于对照组;在降低CK（[SMD=-0.79,95%CI（-1.05,-0.53）,P<0.01]、[SMD=-0.62,95%CI（-0.98,-0.26）,P<0.01]）、CK-MB（[SMD=-1.81,95%CI（-3.38,-0.24）,P<0.05]、[SMD=-2.04,95%CI（-2.48,-1.61）,P<0.01]）、LDH（[SMD=-2.80,95%CI（-4.77,-0.84）,P<0.01]、[SMD=-0.48,95%CI（-0.84,-0.13）,P<0.01]）、α-HBDH（[SMD=-1.05,95%CI（-1.42,-0.68）,P<0.01]、[SMD=-1.23,95%CI（-1.57,-0.89）,P<0.01]）方面优于对照组;在改善LVEF（[SMD=0.26,95%CI（-0.09,0.61）,P>0.05]、[SMD=-0.48,95%CI（-1.94,0.98）,P>0.05]）和AST[MD=-2.13,95%CI（-5.18,0.91）,P>0.05]方面与对照组疗效相当;在治疗BNP[MD=19.71,95%CI（2.56,36.87）,P<0.01]、c Tn T[MD=8.0,95%CI（6.95,9.05）,P<0.01]方面劣于对照组。GRADE分级显示为中、低级别或极低级别证据。3、共收集红参8个化合物成分、156个靶点基因,麦冬17个成分、929个靶点,162个心肌损伤靶点基因;通过“药物靶标-疾病靶标”的网络挖掘出146个核心靶点蛋白基因,GO功能富集发现红参-麦冬可以调控RNA转录、基因表达、细胞凋亡及蛋白代谢等,KEGG通路富集分析显示红参-麦冬通过病毒致癌通路、核糖体通路、肿瘤转录调控通路、细胞循环通路、MAPK信号通路、Notch通路、PI3K-Akt通路、细胞凋亡及癌症micro RNAs等通路干预心肌损伤。4、与对照组比较,模型组HMI、LVMI显着增加（P<0.01）,LVEDD、LVESD增加（P<0.01）、LVEF、LVFS降低（P<0.01）,CK、LDH、c Tn T、NT-pro BNP、s ST2、GDF-15水平升高（P<0.01）,心肌I型和III型胶原蛋白表达增加（P<0.01）,自噬体数量增多、心肌细胞凋亡,LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ、Bax、Caspase-9、Caspase-3蛋白表达增加（P<0.01）,p62、Bcl-2蛋白表达降低（P<0.05）,心肌mi R-30a表达水平降低（P<0.01）,Beclin 1 m RNA表达升高（P<0.01）。与模型组比较,mi R-30a agomir组、益气养阴方组HMI、LVMI降低（P<0.01 or P<0.05）,LVEF、LVFS升高（P<0.01 or P<0.05）、LVEDD、LVESD减小（P<0.01 or P<0.05）,CK、LDH、c Tn T、NT-pro BNP、s ST2、GDF-15水平下降（P<0.01 or P<0.05）,心肌I型和III型胶原蛋白表达减少（P<0.01 or P<0.05）,自噬体数量减少,细胞凋亡减轻,LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ、Bax、Caspase-9、Caspase-3蛋白表达降低（P<0.01 or P<0.05）,p62、Bcl-2蛋白表达增加（P<0.01 or P<0.05）,心肌mi R-30a表达水平增加（P<0.01）,Beclin 1 m RNA表达降低（P<0.01）。结论1、蒽环类药物心脏毒性以心悸、乏力、面色淡白、气短为核心症状,证候分型以阴虚火旺证、心阳不振证、气阴两虚证、心血亏虚证、脾虚湿困证、胆郁痰扰证为主。2、益气养阴法代表方剂——生脉散类方治疗蒽环类药物心脏毒性疗效肯定,可以降低CK、CK-MB、LDH、α-HBDH水平,改善心律失常、ST-T段异常、QRS低电压、QT间期延长,减小LVEDD、LVESD。3、生脉散类方核心药物——红参-麦冬,具有多种成分、通过多靶点、调控多通路治疗蒽环类药物心脏毒性。4、红参-麦冬现代制剂——参麦注射液可减轻蒽环类药物所致的心肌损伤,具有心肌保护作用,其机制与抑制心肌过度自噬和细胞凋亡相关。
李田宏[10]（2019）在《蒽环类药物所致心脏毒性与中医证型相关性及中药防治的临床研究》文中研究表明目的:研究乳腺癌传统的中医证型与现代分子分型之间的关系,以及乳腺癌中医证型与蒽环类药物致心脏毒性之间的相关性,为中西医结合防治蒽环类药物心脏毒性提供理论依据。应用Meta分析对中药注射液防治蒽环类药物致心脏毒性的临床疗效进行评价。资料与方法:1.收集2016年10月2018年10月原沈阳军区总医院肿瘤科病理诊断明确的152例乳腺癌患者全部资料,包括年龄、肿瘤最大径、临床分期、ER、PR、HER2、Ki67的表达情况、是否联合放疗、糖尿病史、高血压病史、体质量数（BMI）、心电图异常表现、蒽环类药物（表柔比星）累积剂量、化疗前后左室射血分数、肌酸激酶（CK）、磷酸肌酸同工酶（CKMB）。在该院两位中医师的指导下,采用中国中医科学院广安门医院林洪生教授《恶性肿瘤中医诊疗指南》（2014年编）中乳腺癌中医证型诊断标准将乳腺癌辨证分为肝气郁结证、毒热蕴结证、气血亏虚证、肝肾阴虚证四种;依据第12届St Gallen国际乳腺癌会议确定的乳腺癌分子分型标准将乳腺癌分为LuminalA型、LuminalB型、Her-2扩增型和三阴型乳腺癌。将患者按照心电图情况将患者分成两组,即正常心电图组和异常心电图组。信息整理后录入数据库,采用SPSS22.0进行数据分析,计数资料采用卡方检验,化疗前后指标变化采用配对t检验,心电图异常影响因素采用logistics回归分析,以P<0.05为差异具有统计学意义。分析乳腺癌中医证型与分子分型及乳腺癌病理特征的相关性;分析蒽环类药物所致心脏毒性的危险因素;探讨乳腺癌中医证型与蒽环类药物所致心脏毒性的相关性。2.应用Pubmed、Medline、Cochrane、CNKI和Wan Fang电子数据库进行文献检索,并同时到辽宁中医药大学图书馆进行手工检索。检索词分为注射液和蒽环类药物两个部分,中文检索词:注射液、蒽环类药物、阿霉素、表阿霉素、多柔比星、吡柔比星、柔红霉素、心脏毒性、心脏损伤;英文检索词为:injection、anthracyclines、adriamycin、epirubicin、doxorubicin、pyrrobicin、roxithromycin、myocardial injury、cardiotoxicity、cardiac side effects。检索时间截至2018年4月。严格按照纳入和排除标准筛选文献并运用Jadad评分量表对文献进行评价,提取文献数据信息,运用Cochran协作网提供的统计软件Revman5.3系统评价软件进行统计分析,文献中涉及二分类变量采用相对风险度RR（relative ratio,RR）和95%置信区间（CI）进行表示,通过漏斗图对称情况来分析文章发表偏倚。结果:1.蒽环类药物所致心脏毒性与乳腺癌中医证型相关性分析结果（1）中医证型与分子分型的比较,P<0.05,差异有统计学意义;Her-2扩增型在四种中医证型间差异比较,P>0.05,无统计学意义;LuminalA型中肝气郁结证比例最高,P<0.05,差异有统计学意义;中医证型与ER、PR表达情况比较,P>0.05,差异无统计学意义;中医证型与Ki67表达情况相比较,P<0.05,差异有统计学意义。（2）152例患者中56例出现心电图异常表现,发生率为36.2%,其中以ST-T改变为主,发生率为18.4%;窦性心动过缓发生率为6.6%,窦性心动过速发生率为7.2%,房性期前收缩发生率为2.6%,室性期前收缩发生率为2.0%。（3）年龄在心电图正常组与异常组的分布差异有统计学意义（P<0.05）。糖尿病史、高血压病史、BMI在两组间差异无统计学意义（P>0.05）。（4）心电图正常组与异常组的EF、CK、CKMB结果比较,仅有CKMB在两组间差异具有统计学意义。（5）心电图正常组与异常组的中医证型分布结果显示异常心电图组中气血亏虚证分布较多,P<0.05,差异有统计学意义。2.中药注射液防治蒽环类药物心脏毒性的Meta分析结果（1）观察组化疗后出现心电图异常改变明显少于对照组,差异存在统计学意义[RR=0.44,95%CI（0.36,0.52）,P<0.00001]。（2）观察组化疗后LVEF减少的数值低于对照组,差异存在统计学意义[SMD=0.65,95%CI（0.40,0.90）,P<0.00001]。（3）观察组化疗后cTnI增加的数值低于对照组,差异无统计学意义[SMD=-0.12,95%CI（-0.25,0.02）,P=0.09]。（4）观察组化疗后CKMB增加的数值低于对照组,差异存在统计学意义[SMD=-1.10,95%CI（-1.87,-0.32）,P=0.005]。结论:1.乳腺癌中医证型与分子分型具有一定关联性。LuminalA型乳腺癌中肝气郁结证最多,提示肝气郁结证乳腺癌患者预后较好。乳腺癌中医证型与肿瘤大小、临床分期、ER、PR、HER2表达情况无关。2.年龄是蒽环类药物所致心脏毒性的危险因素。3.中医证型中气血亏虚证患者容易出现心脏毒性,故化疗过程中对于气血亏虚证乳腺癌患者应慎用蒽环类化疗药物或提前应用心脏保护药物。4.注射用益气复脉、参附注射液、参麦注射液、华蟾素注射液、黄芪注射液、参芪扶正注射液、生脉注射液、复方苦参注射液、心脉隆注射液、丹参注射液对于蒽环类药物所致心脏毒性的防治具有一定作用,在临床应用蒽环类化疗药物同时可联合以上中药注射液。
二、吡柔比星与阿霉素对心脏毒性的临床比较（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、吡柔比星与阿霉素对心脏毒性的临床比较（论文提纲范文）
（1）吡柔比星引起乳腺癌患者心脏毒性反应的相关危险因素分析（论文提纲范文）
| 资料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
（2）miRNA-129-1-3p在芦丁减轻吡柔比星所致心脏毒性并增敏抗乳腺癌药效中的介导作用（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| abstract |
| 英文缩写词对照表 |
| 第1篇 前言 |
| 第2篇 文献综述 蒽环类药物致乳腺癌患者心脏毒性的研究进展 |
| 1.1 蒽环类药物心脏毒性临床表现 |
| 1.1.1 蒽环类药物心脏毒性发病率 |
| 1.1.2 蒽环类药物心脏毒性临床类型 |
| 1.1.3 蒽环类药物心脏毒性病理特征 |
| 1.2 蒽环类药物所致心脏毒性的发生机制 |
| 1.2.1 氧化应激 |
| 1.2.2 内质网应激和肌浆网钙稳态 |
| 1.2.3 线粒体功能障碍 |
| 1.2.4 铁调节蛋白紊乱 |
| 1.2.5 炎症反应 |
| 1.2.6 细胞自噬 |
| 1.2.7 细胞凋亡 |
| 1.3 蒽环类药物所致心脏毒性的药物防治 |
| 1.3.1 右雷佐生 |
| 1.3.2 卡维地洛 |
| 1.3.3 他汀类药物 |
| 1.3.4 辅酶Q10 |
| 1.3.5 中药 |
| 1.4 蒽环类药物所致心脏毒性与miRNAs |
| 1.4.1 miRNAs简介 |
| 1.4.2 心脏miRNAs表达的变化 |
| 1.4.3 循环miRNAs表达的变化 |
| 1.4.4 miRNAs在预防和治疗中的作用 |
| 1.5 乳腺癌与miRNAs |
| 1.5.1 诊断与分型 |
| 1.5.2 治疗 |
| 1.5.3 预后 |
| 1.6 miRNAs在蒽环类药物致乳腺癌患者心脏毒性中应用的展望 |
| 第3篇 实验研究 |
| 第1章 RUT减轻THP所致心脏毒性的miRNA生物信息学分析及miRNA-129-1-3p/GRIN2D介导的Ca~(2+)通路的构建 |
| 1.1 实验材料 |
| 1.1.1 实验试剂 |
| 1.1.2 实验仪器 |
| 1.1.3 主要溶液配制 |
| 1.2 实验方法 |
| 1.2.1 细胞培养 |
| 1.2.2 miRNA芯片生物信息学分析及信号通路构建 |
| 1.2.3 双荧光素酶报告基因实验 |
| 1.2.4 统计分析 |
| 1.3 实验结果 |
| 1.3.1 生物信息学分析预测miR-129-1-3p靶基因和Ca~(2+)通路的联系 |
| 1.3.2 双荧光素酶报告基因实验 |
| 1.4 本章小结 |
| 第2章 miRNA-129-1-3p在 RUT减轻THP诱导的小鼠心肌细胞损伤中的介导作用 |
| 2.1 实验材料 |
| 2.1.1 药品及试剂 |
| 2.1.2 实验仪器 |
| 2.1.3 主要溶液配制 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.2.1 细胞培养 |
| 2.2.2 实验用药配制 |
| 2.2.3 CCK-8 细胞毒性-增殖检测 |
| 2.2.4 实时荧光定量PCR(Quantitative Real-time PCR,qPCR) |
| 2.2.5 细胞转染 |
| 2.2.6 ROS检测 |
| 2.2.7 细胞丙二醛检测 |
| 2.2.8 超氧化物歧化酶检测 |
| 2.2.9 Fluo-3 AM钙离子检测 |
| 2.2.10 TUNEL细胞凋亡检测 |
| 2.2.11 Western blot |
| 2.2.12 统计分析 |
| 2.3 实验结果 |
| 2.3.1 RUT、THP对心肌细胞作用的最佳浓度和时间确定 |
| 2.3.2 RUT逆转THP处理的HL-1细胞中miR-129-1-3p下调和GRIN2D mRNA上调 |
| 2.3.3 miR-129-1-3p转染至HL-1细胞中的效率评价 |
| 2.3.4 RUT和miR-129-1-3p改善THP诱导的HL-1细胞损伤 |
| 2.4 本章小结 |
| 第3章 miRNA-129-1-3p在 RUT协同THP抑制乳腺癌4T1细胞增殖、迁移及侵袭中的介导作用 |
| 3.1 实验材料 |
| 3.1.1 药品及试剂 |
| 3.1.2 实验仪器 |
| 3.1.3 主要溶液配制 |
| 3.2 实验方法 |
| 3.2.1 HC11及4T1细胞培养 |
| 3.2.2 实验用药配置 |
| 3.2.3 CCK-8细胞毒性-增殖检测 |
| 3.2.4 qPCR |
| 3.2.5 细胞转染 |
| 3.2.6 平板克隆形成实验 |
| 3.2.7 划痕实验 |
| 3.2.8 Transwell迁移和侵袭实验 |
| 3.2.9 Fluo-3 AM钙离子检测 |
| 3.2.10 Western blot |
| 3.2.11 统计分析 |
| 3.3 实验结果 |
| 3.3.1 RUT和/或THP对乳腺(癌)细胞作用及最佳浓度和时间确定 |
| 3.3.2 RUT协同THP上调4T1细胞miR-129-1-3p、下调GRIN2D mRNA的表达 |
| 3.3.3 miR-129-1-3p mimics/inhibitor成功转染至4T1细胞 |
| 3.3.4 miR-129-1-3p介导4T1细胞增殖、迁移、侵袭的作用 |
| 3.4 本章小结 |
| 第4章 miRNA-129-1-3p在RUT对乳腺荷瘤与THP心脏毒性复合模型小鼠心肌保护及增敏抗肿瘤的介导作用 |
| 4.1 实验材料 |
| 4.1.1 药品及试剂 |
| 4.1.2 实验仪器 |
| 4.1.3 主要溶液配制 |
| 4.2 实验方法 |
| 4.2.14T1细胞培养 |
| 4.2.2 实验动物 |
| 4.2.3 乳腺荷瘤与心脏毒性小鼠复合模型的复制方法 |
| 4.2.4 实验分组及处理因素 |
| 4.2.5 小鼠血液标本的采集 |
| 4.2.6 小鼠肿瘤、心脏、肝脏及肺组织标本的采集 |
| 4.2.7 心电监测 |
| 4.2.8 心脏系数的测定 |
| 4.2.9 血清乳酸脱氢酶、肌酸激酶检测 |
| 4.2.10 血清MDA检测 |
| 4.2.11 血清SOD检测 |
| 4.2.12 小鼠肿瘤、心脏、肝脏及肺组织HE染色 |
| 4.2.13 肿瘤组织免疫组织化学染色 |
| 4.2.14 qPCR |
| 4.2.15 心肌与肿瘤组织中Ca~(2+)水平检测 |
| 4.2.16 TUNEL检测心肌与肿瘤组织细胞凋亡 |
| 4.2.17 Western blot |
| 4.2.18 统计分析 |
| 4.3 实验结果 |
| 4.3.1 小鼠一般状况及体重变化 |
| 4.3.2 小鼠肿瘤生长情况 |
| 4.3.3 小鼠心电图变化 |
| 4.3.4 小鼠心脏系数变化 |
| 4.3.5 小鼠血清LDH及CK变化 |
| 4.3.6 小鼠血清MDA、SOD变化 |
| 4.3.7 小鼠肿瘤、心脏、肝脏及肺组织病理学改变 |
| 4.3.8 小鼠肿瘤组织中Ki67 变化 |
| 4.3.9 小鼠心肌和肿瘤组织中miR-129-1-3p和GRIN2D mRNA的变化 |
| 4.3.10 小鼠心肌和肿瘤组织中钙含量变化 |
| 4.3.11 小鼠心肌和肿瘤组织的细胞凋亡 |
| 4.3.12 小鼠肿瘤组织中与迁移、侵袭相关蛋白表达的变化 |
| 4.4 本章小结 |
| 第4篇 讨论 |
| 1.1 THP诱导小鼠心肌细胞损伤模型及乳腺荷瘤与THP心脏毒性复合小鼠模型的复制 |
| 1.1.1 THP诱导的小鼠心肌细胞损伤模型的复制 |
| 1.1.2 乳腺荷瘤与心脏毒性复合小鼠模型的复制 |
| 1.2 RUT改善THP所致小鼠HL-1 细胞/心肌损伤中的作用及机制 |
| 1.2.1 RUT改善THP所致小鼠HL-1 细胞/心肌损伤中的作用 |
| 1.2.2 RUT改善THP所致小鼠HL-1 细胞/心肌损伤中的作用机制 |
| 1.3 RUT增敏THP抗小鼠乳腺癌中的作用及机制 |
| 1.3.1 RUT增敏THP抗小鼠乳腺癌中的作用 |
| 1.3.2 RUT增敏THP抗小鼠乳腺癌的作用机制 |
| 第5篇 结论 |
| 创新点 |
| 今后工作展望 |
| 参考文献 |
| 作者简介及在学期间所取得的科研成果 |
| 致谢 |
（3）罗布麻叶总黄酮及异槲皮苷对吡柔比星致心脏损伤的保护作用和机制（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| abstract |
| 英文缩写词对照表 |
| 第1篇 前言 |
| 第2篇 文献综述 |
| 第1章 蒽环类药物心脏毒性概述 |
| 1.1 蒽环类药物引起心脏损伤的类型 |
| 1.2 蒽环类药物引起心脏损伤的分子机制 |
| 1.2.1 拓扑异构酶抑制 |
| 1.2.2 铁离子代谢紊乱 |
| 1.2.3 线粒体功能障碍 |
| 1.2.4 肌纤维降解和肌浆网钙稳态失衡 |
| 1.2.5 氧化应激 |
| 1.2.6 细胞凋亡 |
| 第2章 罗布麻叶和异槲皮苷研究概述 |
| 2.1 罗布麻叶研究概述 |
| 2.1.1 罗布麻植物学特征和传统医学应用 |
| 2.1.2 罗布麻叶提取物药理学作用 |
| 2.1.3 罗布麻叶提取物安全性 |
| 2.2 异槲皮苷研究概述 |
| 2.2.1 异槲皮苷的制备 |
| 2.2.2 异槲皮苷药理作用 |
| 2.2.3 异槲皮苷的体内吸收过程 |
| 第3章 蒽环类药物所致心脏损伤与miRNAs概述 |
| 3.1 miRNAs简介 |
| 3.2 蒽环类药物心脏损伤心肌组织中miRNAs表达变化 |
| 3.3 蒽环类药物心脏损伤血液miRNAs表达的变化 |
| 3.4 miRNAs在蒽环类药物心脏损伤中预防和治疗的作用 |
| 第3篇 实验研究 |
| 第1章 罗布麻叶总黄酮对THP诱导大鼠心脏损伤的保护作用及机制研究 |
| 1.1 实验材料 |
| 1.1.1 药品及试剂 |
| 1.1.2 实验仪器 |
| 1.1.3 主要溶液配制 |
| 1.2 实验方法 |
| 1.2.1 实验动物分组及处理 |
| 1.2.2 各组大鼠心电图和心脏血流动力学参数 |
| 1.2.3 各组大鼠血清心肌酶水平 |
| 1.2.4 各组大鼠SOD和 MDA含量测定 |
| 1.2.5 各组大鼠心脏取材 |
| 1.2.6 各组大鼠心脏组织HE染色 |
| 1.2.7 各组大鼠心脏组织中线粒体膜基因的表达 |
| 1.2.8 各组大鼠心脏线粒体蛋白制备 |
| 1.2.9 各组大鼠心脏组织中相关蛋白的表达 |
| 1.2.10 统计学分析 |
| 1.3 实验结果 |
| 1.3.1 大鼠一般状态观察 |
| 1.3.2 AVLE对 THP所致心脏损伤大鼠心电图的影响 |
| 1.3.3 AVLE对 THP所致心脏损伤大鼠血流动力学的影响 |
| 1.3.4 AVLE对 THP所致心脏损伤大鼠心肌酶的影响 |
| 1.3.5 AVLE对 THP所致心脏损伤大鼠组织形态学的影响 |
| 1.3.6 AVLE对 THP诱导的心脏损伤大鼠血清SOD和 MDA的影响 |
| 1.3.7 AVLE对 THP所致心脏损伤大鼠心脏组织线粒体膜m RNA表达的影响 |
| 1.3.8 AVLE对 THP所致心脏损伤大鼠心脏组织AKT和 p-AKT表达的影响 |
| 1.3.9 AVLE对 THP所致心脏损伤大鼠心脏组织Cyt c表达的影响 |
| 1.3.10 AVLE对 THP所致心脏损伤大鼠心脏组织胞浆Caspase家族蛋白表达的影响 |
| 1.3.11 AVLE对 THP所致心脏损伤大鼠心脏组织Bcl-2和Bax表达的影响 |
| 1.4 本章小结 |
| 第2章 罗布麻叶总黄酮的制备及成份分析 |
| 2.1 实验材料 |
| 2.1.1 药品及试剂 |
| 2.1.2 实验仪器 |
| 2.1.3 主要溶液配制 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.2.1 AVL生药学鉴定 |
| 2.2.2 AVLE提取和纯化 |
| 2.2.3 仪器分析条件 |
| 2.3 实验结果 |
| 2.3.1 AVL性状鉴定 |
| 2.3.2 AVL横切面显微鉴定 |
| 2.3.3 HPLC-ESI-MS/MS法对AVLE进行定性分析 |
| 2.3.4 HPLC法对AVLE部分化合物进行定量分析 |
| 2.4 本章小结 |
| 第3章 AKT在罗布麻叶总黄酮和异槲皮苷保护THP诱导H9c2 细胞损伤中的作用 |
| 3.1 实验材料 |
| 3.1.1 药品及试剂 |
| 3.1.2 实验仪器 |
| 3.1.3 主要溶液配制 |
| 3.2 实验方法 |
| 3.2.1 细胞培养 |
| 3.2.2 细胞传代 |
| 3.2.3 细胞冻存 |
| 3.2.4 MTT检测细胞毒性和存活率 |
| 3.2.5 DCFH-DA探针检测H9c2 细胞ROS水平 |
| 3.2.6 ELISA法检测H9c2 细胞SOD和 MDA的含量 |
| 3.2.7 Mito-Tracker Red CMXRos探针检测H9c2 细胞线粒体活性 |
| 3.2.8 JC-1 探针检测H9c2 细胞线粒体膜电位 |
| 3.2.9 RT-qPCR检测H9c2 细胞线粒体膜基因的表达 |
| 3.2.10 TUNEL检测H9c2 细胞凋亡率 |
| 3.2.11 H9c2 细胞线粒体提取 |
| 3.2.12 Western blot检测H9c2 细胞相关蛋白的表达 |
| 3.2.13 统计学分析 |
| 3.3 实验结果 |
| 3.3.1 IQC、AVLE和 THP对 H9c2 细胞作用的最佳浓度和时间确定 |
| 3.3.2 IQC和 AVLE对 THP处理H9c2 细胞的保护作用 |
| 3.3.3 AKT在 IQC和 AVLE改善THP处理H9c2 细胞凋亡中的作用 |
| 3.4 本章小结 |
| 第4章 THP诱导大鼠心脏损伤miRNA芯片生物信息学分析及miR-190a-5p/Phlpp1/AKT/Bcl-2 信号通路的构建和验证 |
| 4.1 实验材料 |
| 4.1.1 药品及试剂 |
| 4.1.2 实验仪器 |
| 4.1.3 主要溶液配制 |
| 4.2 实验方法 |
| 4.2.1 差异miRNA筛选 |
| 4.2.2 miR-190a-5p和 AVL靶基因预测及通路富集 |
| 4.2.3 大鼠心脏组织miR-190a-5p、Phlpp1 基因及蛋白的表达 |
| 4.2.4 H9c2 细胞miR-190a-5p、Phlpp1 基因及蛋白的表达 |
| 4.2.5 双荧光素酶报告基因实验 |
| 4.2.6 统计学分析 |
| 4.3 实验结果 |
| 4.3.1 差异miRNA筛选结果 |
| 4.3.2 miR-190a-5p/Phlpp1/AKT/Bcl-2 信号通路的构建 |
| 4.3.3 AVLE对 THP诱导的心脏损伤大鼠心脏组织miR-190a-5p和 Phlpp1 基因及蛋白表达的影响 |
| 4.3.4 IQC和 AVLE对 THP处理H9c2 细胞miR-190a-5p和Phlpp1 基因及蛋白表达的影响 |
| 4.3.5 双荧光素酶报告基因实验 |
| 4.4 本章小结 |
| 第5章 miR-190a-5p在 THP诱导H9c2 细胞损伤中的作用及机制 |
| 5.1 实验材料 |
| 5.1.1 药品及试剂 |
| 5.1.2 实验仪器 |
| 5.1.3 主要溶液配制 |
| 5.2 实验方法 |
| 5.2.1 荧光显微镜检测miR-190a-5p转染H9c2 细胞效率 |
| 5.2.2 RT-qPCR检测H9c2 细胞miR-190a-5p和 Phlpp1 m RNA的表达 |
| 5.2.3 DCFH-DA探针检测H9c2 细胞ROS含量 |
| 5.2.4 ELISA法检测H9c2 细胞SOD和 MDA含量 |
| 5.2.5 Mito-Tracker Red CMXRos探针检测H9c2 细胞线粒体活性 |
| 5.2.6 JC-1 探针检测H9c2 细胞线粒体膜电位 |
| 5.2.7 RT-qPCR检测H9c2 细胞线粒体膜基因的表达 |
| 5.2.8 TUNEL检测H9c2 细胞凋亡率 |
| 5.2.9 H9c2 细胞线粒体提取 |
| 5.2.10 Western blot检测H9c2 细胞相关蛋白的表达 |
| 5.2.11 统计学分析 |
| 5.3 实验结果 |
| 5.3.1 转染miR-190a-5p对 miR-190a-5p和 Phlpp1 m RNA表达的影响 |
| 5.3.2 miR-190a-5p对 THP处理H9c2 细胞的保护作用 |
| 5.3.3 miR-190a-5p对 THP处理H9c2 细胞miR-190a-5p/Phlpp1/AKT/Bcl-2 信号通路的影响 |
| 5.4 本章小结 |
| 第4篇 讨论 |
| 1.1 THP所致大鼠心脏组织/H9c2 细胞损伤模型复制 |
| 1.1.1 动物模型 |
| 1.1.2 细胞模型 |
| 1.2 AVLE制备及成份分析 |
| 1.3 IQC和 AVLE改善THP处理大鼠心脏组织/H9c2 细胞的作用 |
| 1.3.1 AVLE改善THP处理大鼠心脏组织心电图、血流动力学、心肌酶及组织形态学的变化 |
| 1.3.2 IQC和 AVLE改善THP处理大鼠心脏组织/H9c2 细胞氧化应激和线粒体功能的作用 |
| 1.4 IQC和 AVLE对 THP所致大鼠心脏组织/H9c2 细胞损伤的保护作用机制 |
| 1.4.1 THP诱导大鼠心脏损伤miRNA芯片生物信息学分析及miR-190a-5p/Phlpp1/AKT/Bcl-2 信号通路的构建 |
| 1.4.2 miR-190a-5p/Phlpp1 生物学作用及IQC、AVLE和 DZR对miR-190a-5p/Phlpp1 调控作用的验证 |
| 1.4.3 AKT作为IQC和 AVLE保护THP诱导大鼠心脏组织/H9c2 细胞损伤作用节点的探讨 |
| 1.4.4 miR-190a-5p减轻THP处理H9c2 细胞氧化应激及对线粒体功能的保护作用 |
| 1.4.5 miR-190a-5p在 IQC和 AVLE保护THP诱导H9c2 细胞损伤机制中的探讨 |
| 1.5 IQC与 AVLE药效对比分析 |
| 第5篇 结论 |
| 创新点 |
| 今后工作展望 |
| 参考文献 |
| 作者简介及在学期间所取得的科研成果 |
| 致谢 |
（4）斑点追踪技术评价吡柔比星对骨肉瘤兔右室功能的影响（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 注释说明清单 |
| 引言 |
| 第一章 骨肉瘤动物模型的建立 |
| 1.1 引言 |
| 1.2 材料 |
| 1.3 方法 |
| 1.4 结果 |
| 1.5 讨论 |
| 1.6 结论 |
| 第二章 斑点追踪技术评价吡柔比星对骨肉瘤兔右室功能的影响 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 材料 |
| 2.3 方法 |
| 2.4 结果 |
| 2.5 讨论 |
| 2.6 局限性 |
| 2.7 结论 |
| 第三章 结论 |
| 参考文献 |
| 附录 超声心动图评估蒽环类药物对右室功能影响的研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 作者简介 |
| 读研期间公开发表的学术论着 |
| 读研期间的获奖情况 |
（5）多柔比星脂质体、吡柔比星相关化疗后不良反应的临床观察（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 引言 |
| 第1章 实验研究 |
| 1.1 研究对象与方法 |
| 1.1.1 研究对象 |
| 1.1.2 资料收集 |
| 1.1.3 质量控制 |
| 1.1.4 统计学分析 |
| 1.2 结果 |
| 1.2.1 两组患者一般资料分析结果 |
| 1.2.2 两组患者病理资料分析结果 |
| 1.2.3 两组患者骨髓抑制程度分析结果 |
| 1.2.4 两组患者肝功能指标分析结果 |
| 1.2.5 两组患者LEVF、ECG分析结果 |
| 1.2.6 两组患者手足综合征、口腔黏膜炎、脱发、恶心呕吐程度分析结果 |
| 1.3 讨论 |
| 1.4 结论 |
| 参考文献 |
| 结论 |
| 第2章 综述 多柔比星脂质体、吡柔比星相关化疗不良反应的研究进展 |
| 2.1 AC化疗方案主要药剂 |
| 2.1.1 蒽环类药物 |
| 2.1.1.1 多柔比星脂质体 |
| 2.1.1.2 吡柔比星 |
| 2.1.2 环磷酰胺 |
| 2.2 化疗不良反应 |
| 2.2.1 心脏毒性 |
| 2.2.1.1 蒽环类药物毒性机理 |
| 2.2.1.2 环磷酰胺毒性机理 |
| 2.2.1.3 心脏毒性指标及监测手段 |
| 2.2.1.4 心脏毒性的应对及处理方式 |
| 2.2.2 骨髓抑制 |
| 2.2.3 手足综合征 |
| 2.2.4 恶心呕吐 |
| 2.2.5 口腔黏膜炎 |
| 2.2.6 肝功能损害 |
| 2.2.7 脱发 |
| 2.3 展望 |
| 参考文献 |
| 附录 A 调查问卷 |
| 致谢 |
| 在学期间研究成果 |
（6）基于miR-22-5p/RAP1/ERK信号通路探讨芦丁对吡柔比星所致心肌损伤的保护作用（论文提纲范文）
| 前言 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 中英文缩写对照表 |
| 第1章 绪论 |
| 1.1 芦丁的药理学作用 |
| 1.1.1 抗氧化作用 |
| 1.1.2 抗炎作用 |
| 1.1.3 抗肿瘤作用 |
| 1.1.4 神经保护作用 |
| 1.1.5 糖尿病相关并发症的治疗作用 |
| 1.1.6 心脏保护作用 |
| 1.2 miRNAs与心脏发育及相关疾病的关系 |
| 1.2.1 miRNAs在心脏发育中的作用 |
| 1.2.2 miRNAs在心血管疾病中的作用 |
| 1.2.2.1 miRNAs与心肌肥厚 |
| 1.2.2.2 miRNAs与心肌纤维化 |
| 1.2.2.3 miRNAs与心律失常 |
| 1.2.2.4 miRNAs与心肌缺血再灌注损伤 |
| 1.2.2.5 miRNAs与心肌细胞凋亡 |
| 1.2.2.6 miRNAs与蒽环类药物所致的心肌损伤 |
| 1.3 与化疗药所致心肌损伤相关的常见信号通路 |
| 1.3.1 MAPK信号通路 |
| 1.3.1.1 p38 MAPK信号通路 |
| 1.3.1.2 JNK信号通路 |
| 1.3.1.3 ERK信号通路 |
| 1.3.2 NF-κB信号通路 |
| 1.3.3 PI3K/AKT信号通路 |
| 1.3.4 AMPK信号通路 |
| 1.3.5 钙离子信号通路 |
| 第2章 芦丁保护吡柔比星所致大鼠心肌损伤的miRNA芯片生物信息学分析及miR225p/RAP1/ERK信号通路构建 |
| 2.1 实验方法 |
| 2.1.1 差异miRNA的筛选 |
| 2.1.2 miR225p的靶基因预测和GO分析 |
| 2.1.3 KEGG通路分析及信号通路构建 |
| 2.2 实验结果 |
| 2.2.1 miRNA筛选结果 |
| 2.2.2 miR225p的靶基因预测及功能富集结果 |
| 2.2.3 miR225p/RAP1/ERK信号通路的构建 |
| 2.3 本章小结 |
| 第3章 miR225p/RAP1/ERK信号通路在芦丁改善吡柔比星所致大鼠心肌损伤中的介导作用 |
| 3.1 实验材料 |
| 3.1.1 药品及试剂 |
| 3.1.2 实验仪器 |
| 3.1.3 主要溶液配制 |
| 3.2 实验方法 |
| 3.2.1 实验动物分组及处理 |
| 3.2.2 大鼠心电图和心功能参数检测 |
| 3.2.3 心脏取材 |
| 3.2.4 HE染色切片制备 |
| 3.2.4.1 石蜡切片制备 |
| 3.2.4.2 HE染色 |
| 3.2.5 qPCR检测大鼠心肌组织中miR225p和RAP1A m RNA的表达 |
| 3.2.5.1 qPCR检测大鼠心肌组织中miR225p的表达 |
| 3.2.5.2 qPCR检测大鼠心肌组织中RAP1A m RNA的表达 |
| 3.2.6 Western blot检测大鼠心肌组织中相关信号通路蛋白的表达 |
| 3.2.6.1 蛋白样品制备 |
| 3.2.6.2 聚丙烯酰胺凝胶电泳 |
| 3.2.7 统计学分析 |
| 3.3 实验结果 |
| 3.3.1 一般状态观察 |
| 3.3.2 RUT对THP所致心肌损伤大鼠心电图和心功能的影响 |
| 3.3.3 RUT对THP所致心肌损伤大鼠组织形态学的影响 |
| 3.3.4 RUT对THP所致心肌损伤大鼠心肌组织中miR225p和RAP1A m RNA表达的影响 |
| 3.3.5 RUT对THP所致心肌损伤大鼠心肌组织中相关信号通路蛋白的影响 |
| 3.4 本章小结 |
| 第4章 miR225p在吡柔比星处理大鼠H9c2心肌细胞损伤中的作用及机制研究 |
| 4.1 实验材料 |
| 4.1.1 药品及试剂 |
| 4.1.2 实验仪器 |
| 4.1.3 主要溶液配制 |
| 4.2 实验方法 |
| 4.2.1 细胞培养 |
| 4.2.1.1 细胞复苏 |
| 4.2.1.2 细胞传代 |
| 4.2.1.3 细胞冻存 |
| 4.2.2 RUT对THP处理的H9c2细胞中miR225p和RAP1Am RNA的影响 |
| 4.2.2.1 细胞分组及处理 |
| 4.2.2.2 qPCR检测H9c2细胞中miR225p和RAP1Am RNA表达 |
| 4.2.3 miR225p对RAP1A靶向调控作用的验证 |
| 4.2.3.1 细胞转染 |
| 4.2.3.2 细胞分组及处理 |
| 4.2.3.3 qPCR检测转染miR225p后H9c2细胞中miR225p和RAP1A m RNA的表达 |
| 4.2.4 miR225p对THP处理的H9c2细胞中ROS水平、细胞凋亡及RAP1/ERK信号通路相关蛋白表达的影响 |
| 4.2.4.1 细胞转染 |
| 4.2.4.2 细胞分组及处理 |
| 4.2.4.3 原位装载DCFH-DA探针检测H9c2细胞中的ROS含量 |
| 4.2.4.4 TUNEL实验检测H9c2细胞凋亡 |
| 4.2.4.5 Western blot检测H9c2细胞中RAP1/ERK信号通路中相关蛋白的表达 |
| 4.2.5 统计学分析 |
| 4.3 实验结果 |
| 4.3.1 RUT对THP处理H9c2细胞中miR225p和RAP1Am RNA表达的影响 |
| 4.3.2 转染miR225p对miR225p和RAP1A m RNA表达的影响 |
| 4.3.3 miR225p对THP处理H9c2细胞中ROS水平、细胞凋亡和RAP1/ERK信号通路相关蛋白表达的影响 |
| 4.3.3.1 miR225p对THP处理H9c2细胞中ROS水平的影响 |
| 4.3.3.2 miR225p对THP处理H9c2细胞凋亡的影响 |
| 4.3.3.3 miR225p对THP处理H9c2细胞中RAP1/ERK信号通路相关蛋白表达的影响 |
| 4.4 本章小结 |
| 第5章 讨论 |
| 5.1 吡柔比星所致大鼠心肌/H9c2细胞损伤模型的复制 |
| 5.1.1 动物模型 |
| 5.1.2 细胞模型 |
| 5.2 RUT改善THP所致的大鼠心肌/H9c2细胞损伤 |
| 5.3 RUT改善THP所致大鼠心肌损伤miRNA芯片的生物信息学分析和芯片结果验证 |
| 5.3.1 miRNA芯片的生物信息学分析 |
| 5.3.2 miR225p的芯片结果验证 |
| 5.4 基于miR225p/RAP1/ERK信号通路探讨RUT对THP所致心肌损伤的保护作用 |
| 5.4.1 miR225p的生物学作用 |
| 5.4.2 miR225p靶向调控RAP1A |
| 5.4.3 RUT通过miR225p/RAP1/ERK信号通路改善THP所致的心肌损伤 |
| 第6章 结论 |
| 创新点 |
| 参考文献 |
| 作者简介及在学期间所取得的科研成果 |
| 致谢 |
（7）蒽环类药物致乳腺癌患者QTc延长的发生率及危险因素（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 常用缩写词中英文对照表 |
| 前言 |
| 1 对象和方法 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 研究方法 |
| 1.3 统计学方法 |
| 2 结果 |
| 2.1 临床资料 |
| 2.2 心电图异常的发生率 |
| 2.3 QTc延长的影响因素 |
| 2.4 心脏毒性评估 |
| 3 讨论 |
| 4 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（8）基于线粒体途径奥沙利铂诱导心肌毒性的研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 缩略语说明 |
| 前言 |
| 研究现状、成果 |
| 研究目的、方法 |
| 1.1 对象和方法 |
| 1.1.1 实验动物 |
| 1.1.2 实验试剂与仪器 |
| 1.1.3 药物配制及实验动物给药处理 |
| 1.1.4 实验方法 |
| 1.1.5 统计学分析 |
| 1.2 结果 |
| 1.2.1 小鼠心肌HE染色 |
| 1.2.2 小鼠血清中心肌损伤标志物的改变 |
| 1.2.3 小鼠心电图的改变 |
| 1.2.4 小鼠超声心动图的改变 |
| 1.2.5 小鼠心肌线粒体结构改变 |
| 1.2.6 小鼠心肌线粒体ATP含量的改变 |
| 1.2.7 小鼠心肌Hoechst33258 染色 |
| 1.2.8 小鼠心肌Tunel染色 |
| 1.2.9 小鼠心肌细胞凋亡相关目的基因及蛋白的表达 |
| 1.3 讨论 |
| 1.3.1 第三代铂类化疗药物奥沙利铂 |
| 1.3.2 奥沙利铂的心肌毒性 |
| 1.3.3 奥沙利铂与线粒体介导的心肌细胞凋亡 |
| 1.3.4 曲美他嗪对心脏的保护作用 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 化疗药物心脏毒性代谢组学、蛋白质组学研究进展 |
| 综述参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（9）益气养阴法干预蒽环类药物心脏毒性的临床证据与效应机制研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 英文缩略词表 |
| 前言 |
| 第一部分 蒽环类药物心脏毒性患者的临床特征研究 |
| 1 资料与方法 |
| 2 研究结果 |
| 3 小结 |
| 第二部分 益气养阴法干预蒽环类药物心脏毒性的系统评价 |
| 1 资料与方法 |
| 2 研究结果 |
| 3 小结 |
| 第三部分 基于网络药理学的益气养阴方治疗蒽环类药物心脏毒性机制研究 |
| 1 材料与方法 |
| 2 结果 |
| 3 小结 |
| 第四部分 益气养阴方调控自噬-凋亡干预蒽环类药物心脏毒性的效应研究 |
| 1 材料与方法 |
| 2 实验结果 |
| 3 小结 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 综述一 蒽环类药物心脏毒性的研究现状 |
| 参考文献 |
| 综述二 中药靶向自噬-凋亡治疗蒽环类药物心脏毒性的进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（10）蒽环类药物所致心脏毒性与中医证型相关性及中药防治的临床研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 英文缩略词表 |
| 前言 |
| 论文一 蒽环类药物心脏毒性与乳腺癌中医证型相关性的临床研究 |
| 资料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 论文二 中药注射液防治蒽环类药物心脏毒性的Meta分析 |
| 资料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 本研究创新性的自我评价 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 个人简介 |
| 在学期间科研成绩 |
| 致谢 |
四、吡柔比星与阿霉素对心脏毒性的临床比较（论文参考文献）
- [1]吡柔比星引起乳腺癌患者心脏毒性反应的相关危险因素分析[J]. 吕琛,杜雪亭,高玲娜,孙红爽,朱小丽. 中国新药与临床杂志, 2021(08)
- [2]miRNA-129-1-3p在芦丁减轻吡柔比星所致心脏毒性并增敏抗乳腺癌药效中的介导作用[D]. 李琪. 吉林大学, 2021(01)
- [3]罗布麻叶总黄酮及异槲皮苷对吡柔比星致心脏损伤的保护作用和机制[D]. 张洋. 吉林大学, 2021(01)
- [4]斑点追踪技术评价吡柔比星对骨肉瘤兔右室功能的影响[D]. 贺倩倩. 安徽理工大学, 2021(02)
- [5]多柔比星脂质体、吡柔比星相关化疗后不良反应的临床观察[D]. 张松. 华北理工大学, 2020(02)
- [6]基于miR-22-5p/RAP1/ERK信号通路探讨芦丁对吡柔比星所致心肌损伤的保护作用[D]. 秦梦. 吉林大学, 2020(08)
- [7]蒽环类药物致乳腺癌患者QTc延长的发生率及危险因素[D]. 董新江. 山西医科大学, 2020(12)
- [8]基于线粒体途径奥沙利铂诱导心肌毒性的研究[D]. 张宇凡. 天津医科大学, 2020(06)
- [9]益气养阴法干预蒽环类药物心脏毒性的临床证据与效应机制研究[D]. 张晓囡. 天津中医药大学, 2020
- [10]蒽环类药物所致心脏毒性与中医证型相关性及中药防治的临床研究[D]. 李田宏. 辽宁中医药大学, 2019(02)